Conferencia Episcopal
Peruana
Anticoncepción Oral de
Emergencia: Mecanismos de Acción
- Documentación Científica
-
INFORME DEL COMITÉ DE
BIOETICA
Lima 19 de Julio del
2004
Contenidos.
Lista de los Anexos.
Estudios
Realizados por la OMS.
Revisiones de la
Anticoncepción de Emergencia.
Estudios que
Demuestran Cambios Endometriales.
Estudios que no
encuentran el tercer mecanismo con el uso de LNG.
Otros Documentos Anexados.
I. Introducción.
II.
Preliminares.
A. Condiciones
requeridas por el Ministerio de Justicia.
B. Los
mecanismos de acción del levonorgestrel 0.75mg:
III. Sobre la primera condición puesta por el
Ministro de Justicia:
A. La Evidencia
Experimental.
B. recogida por
la comunidad científica.
IV.
Sobre la segunda condición puesta por el Ministro de Justicia.
A. Estudios
científicos sí encuentran cambios endometriales.
B. Los artículos
citados en el debate sobre el mecanismo de acción del levonorgestrel no
demuestran que la AOE no tenga efecto sobre el endometrio.
C. Deficiencias
del Informe Távara.
V. Otras
Opiniones a Considerar
VI.
Conclusión:
VII.
Bibliografia.
--------------------------------------------------------------------------------
Lista de los Anexos
Estudios Realizados por la
OMS
1. WHO Task
Force on Postovulatory Methods of Fertility Regulation. Randomised controlled
trial of levonorgestrel versus the Yuzpe regimen of combined oral contraceptives
for emergency contraception. Lancet 1998;352:428-433.
2. WHO
Research Group on Post-ovulatory Methods of Fertility Regulation. Published. von
Hertzen H, Piaggio G, Ding J, et al. Low dose mifepristone and two regimens of
levonorgestrel for emergency contraception: a WHO multicentre randomized trial.
Lancet. 2002;
360:1803-1810.
Revisiones de la Anticoncepción
de Emergencia
1.
Gemzell-Danielsson K, Marions L., Mechanisms of action of mifepristone
and levonorgestrel when used for emergency contraception. Hum Reprod Update.2004
Jul-Aug;10(4):341-8. (Abstract).
2. Sarkar
NN., Levonorgestrel as an emergency contraceptive drug.
Int J Clin
Pract. 2003 Nov;57(9):824-8.
3. Croxatto
HB, Ortiz ME, Muller AL., Steroids. Mechanisms of action of emergency
contraception. 2003 Nov;68(10-13):1095-8.
4. Kahlenborn
C, Stanford JB, Larimore WL. Postfertilization effect of hormonal emergency
contraception. Ann Pharmacother. 2002 Mar;36(3):465-70.
5. Grimes DA,
Raymond E., Emergency Contraception. Ann Intern Med 2002 ; 137
:180-9
6. Pham A.
Emergency contraception (post-coital Contraception), J Okla State Med Assoc.
2002 Jun;95(6):371-4. (Abstract).
7. Croxatto
HB, Devoto L, Durand M, Ezcurra E, Larrea F, Nagle C, Ortiz ME, Vantman D, Vega
M, von Hertzen H. Mechanism of action of hormonal preparations used for
emergency contraception: a review of the literature. Contraception. 2001
Mar;63(3):111-21. Review. No abstract available.
8. Wertheimer
RE. Emergency postcoital contraception.Am Fam Physician. 2000 Nov 15;62(10):2287-92.
Review.
Estudios que Demuestran Cambios
Endometriales
1. Moggia A,
Beauquis A, Ferrari F, Torrado ML, Alonso JL, Koremblit E, Mischler T. The use
of progestogens as postcoital oral contraceptives.
Reprod Med. 1974
Aug;13(2):58-61
2. Ugocsai G,
Resch B, Traub A, Sas M., Biological, microscopic and scanning electron
microscopic investigations of the effects of postinor /d-norgestrel/ in rabbits.
Contraception. 1984 Aug;30(2):153-9.
3. Ugocsai
G., Pozsa M, Ugocsai P. Scanning electron microscopic (SEM) changes of the
endometrium in women takimg high doses of levonorgestrel as emergency postcoital
contraception Contraception 2002 Dec; 66(6): 433-7.
4. Landgren
BM, Johanisson E, Aedo AR, Kumar A, Shi Yong-en.
The effect of
Levonorgestrel administered in large doses at different stages of the cycle on
ovarian function and endometrial morphology. Contraception, 39 (3), 1989. 275-
289.
5. Shirley B,
Bundren JC, McKinney S.
Levonorgestrel
as a postcoital contraceptive. Contraception. 1995
Nov;52(5):277-81.
6. Roopa BA,
Loganath A, Singh K. Hum Reprod. The effect of a levonorgestrel-releasing
intrauterine system on angiogenic growth factors in the endometrium. 2003
Sep;18(9):1809-19.
7. Marions L,
Hultenby K, Lindell I, Sun X, Stabi B, Gemzell Danielsson K.
Emergency
contraception with mifepristone and levonorgestrel: mechanism of action.
Obstet Gynecol. 2002
Jul;100(1):65-71.
Estudios que no encuentran el
tercer mecanismo con el uso de LNG
1. Marta
Durand, Ma. Del Carmen Cravioto,
Elizabeth Raymond, Ofelia Durán-Sánchez, Ma. De la Cruz-Hinojosa, Andrés
Castell-Rodriguez, Rafaela Schiavon, Fernando Larrea. On the mechanism of action
of short-term levonorgestrel administration in emergency contraception.
Contraception 64 (2001)
227-234.
2. Muller AL,
Llados CM, Croxatto HB. Postcoital treatment with
levonorgestrel does not disrupt postfertilization events in the rat.
Contraception.
2003 May;67(5):415-9.
3. Swahn ML,
Westlund P, Johannisson E, Bygdeman M. Effect of post-coital contraceptive
methods on the endometrium and the menstrual cycle. Acta Obstet Gynecol Scand.
1996 Sep;75(8):738-44.
4. Ortiz ME,
Ortiz RE, Fuentes MA, Parraguez VH, Croxatto HB. Post-coital administration
of levonorgestrel does not interfere with post-fertilization events in the
new-world monkey Cebus apella. Hum Reprod. 2004
Jun;19(6):1352-6.
Otros Documentos
Anexados
1.
Taskin O, Brown RW, Young
DC, Poindexter AN, Wiehle RD. High doses of oral contraceptives do not alter
endometrial alpha 1 and alpha v beta 3 integrins in the late implantation
window. Fertil Steril. 1994 May;61(5):850-5.
2. Raymond
EG, Lovely LP, Chen-Mok M, Seppala M, Kurman RJ, Lessey BA. Effect of the Yuzpe
regimen of emergency contraception on markers of endometrial receptivity. Hum
Reprod. 2000 Nov;15(11):2351-5.
3. FDA, Plan
B
4. Inserto
del Levonorgestrel Aprobado por la FDA
5. Women’s
Capital Corporation. Briefing Document Nonprescription Drugs and Reproductive
Health Drugs Advisory Committee Meeting, 16 December 2003. PLAN B
(Levonorgestrel) for Emergency Contraception Rx-to-OTC Switch. 14 November
2003.
6. Otros
Insertos de Levonorgestrel.
7. La
Anticoncepción de Emergencia, Defensoria del Pueblo, Informe No.
78
8.
International Consortium for Emergency Contraception, Emergency
Contraceptive Pills: Medical and Service Delivery Guidelines Second Edition.
2003.
9. WHO
Essential Medicines Library,Contraception-Emergency,
Levonorgestrel.
10. Informe Técnico de la Dirección
General de Salud de las Personas, elaborado por el Dr. Luis
Távara
I. Introducción
En el Perú, el
debate sobre la Anticoncepción Oral de Emergencia (AOE) sigue abierto y
constituye un tema de actualidad. La discusión se ha venido centrando sobre la
capacidad de este tipo de sustancias químicas de actuar mediante un mecanismo
antianidatorio o antiimplantatorio. Este mecanismo convierte a este tipo de
drogas en abortivas, dado que tendrían la capacidad de impedir la anidación del
embrión humano –llamado comúnmente “óvulo fecundado”- en el endometrio, causando
así la muerte de un concebido.
La AOE comprende
una amplia gama de fármacos entre los que se encuentran esquemas combinados
estroprogestínicos (etinilestradiol y levonorgestrel), progestina sola
(levonorgestrel), antiprogestina sintética (mifepristone) y estrógenos solos en
altas dosis (etinilestradiol).
Existen diversos
mecanismos por los cuales estos fármacos evitan o interrumpen el embarazo. El
primer mecanismo actúa sobre la ovulación, evitándola o retrasándola. El segundo
mecanismo es el que actúa sobre la migración espermática, ya sea por el
espesamiento del moco cervical o por la acción directa sobre el espermatozoide,
alterando su capacidad de fecundar. Si estos dos mecanismos no funcionan, y el
espermatozoide ha fecundado el óvulo, existe un tercer mecanismo mediante el
cual los fármacos utilizados en la AOE alteran el endometrio uterino, evitando
que se implante en él el óvulo fecundado.
El levonorgestrel en dosis de 0.75mg
tomado dos veces, es un esquema de anticoncepción de emergencia. Hasta la fecha
se considera que los mecanismos de acción de este esquema son los tres descritos
anteriormente. Sin embargo, en el debate en curso el Ministerio de Salud ha
sostenido –respaldado por un informe técnico-científico basado en resultados de
estudios experimentales realizados en mujeres en los últimos años- que los
mecanismos de acción de la AOE son sólo anteriores a la fecundación. En varias
ocasiones la titular del portafolio, la Dra. Pilar Mazzetti, ha afirmado que
para el levonorgestrel está científicamente demostrado que el mecanismo
modificador del endometrio -y por tanto el efecto antianidatorio- no
existen.
Con el ánimo de
contribuir al debate científico sobre el tema, el Comité de Bioética de la
Conferencia Episcopal Peruana ha elaborado este informe que recoge y analiza la
evidencia científica de los últimos años (hasta el 2004) respecto al tema. La
información ha sido estructurada siguiendo las dos condiciones cuyo supuesto
cumplimiento permitieron que el Ministerio de Justicia modificara su opinión
respecto a la AOE, declarándola conforme a ordenamiento jurídico nacional
(oficio N. 516-2004-JUS/DM).
El estado actual
de la medicina ha demostrado que los efectos de la AOE hormonal no pueden ser
únicamente anticonceptivos. Por otra parte, no existe ningún estudio ni reciente
ni antiguo que demuestre científicamente que la AOE no ocasiona cambios en el
endometrio y que por lo tanto no impide la anidación o la implantación del
concebido. Por ello, en la actualidad, en el ámbito científico, el efecto
antianidatorio o antiimplantatorio no ha dejado de ser considerado.
Instituciones como la Organización Mundial de la Salud, la Food and Drugs
Administration de los Estados Unidos, y la Gedeon Ritcher, laboratorio
fabricantes y comercializador de levonorgestrel en diferentes países, son
ejemplos claros de la vigencia de dicha información
científica.
II. Preliminares
A. Condiciones requeridas por el
Ministerio de Justicia
Primer condicional:
“Si el estado actual de la medicina ha
determinado que los únicos efectos de la AOE son
anticonceptivos”
Segundo
condicional:
“Si existen estudios suficientes y
actuales que demuestran que la AOE –ingerida en la dosis recomendada- no
ocasiona cambios en el endometrio que impidan la anidación o la
implantación”.
Solamente si se
cumplen estas dos condiciones “puede concluirse que se trata de un método no
abortivo y que su inclusión en las Normas de Programa Nacional de Planificación
Familiar es constitucional.
B. Los
mecanismos de acción del levonorgestrel 0.75mg:
Inhibir o retrasar la ovulación, que
llamaremos en lo sucesivo “primer mecanismo”.
Formar un tapón
de moco en el cuello uterino o cervix. Lo llamaremos en lo sucesivo “segundo
mecanismo”
Alterar el
endometrio impidiendo así la implantación o anidación del embrión humano
(llamado comúnmente “óvulo fecundado”) en el útero. Lo llamaremos “tercer
mecanismo”. Es la existencia de este mecanismo la que ha sido puesta en duda y
sobre él se ha centrado el debate sobre la AOE.
III. Sobre la
primera condición puesta por el Ministro de Justicia:
“Si el estado actual de la medicina ha
determinado que los únicos efectos de la AOE son
anticonceptivos”
Para demostrar
que esta condición no se cumple citaremos información científica que demuestra
que el primer y el segundo mecanismos -juntos o cada uno de manera individual-
no son suficientes para explicar que no se produzca el embarazo en todos los
casos en que se usa levonorgestrel.
A. La Evidencia
Experimental.
La Organización Mundial de la Salud (OMS)
ha publicado dos estudios de gran magnitud. El primero de ellos, (WHO Task Force
on Postovulatory Methods of Fertility Regulation, 1998) involucró 1998 mujeres
de 21 centros de investigación diferentes distribuidos por el mundo y siguió un
diseño randomizado doble ciego.
Los resultados del estudio vienen
mostrados en la gráfica presentada a continuación.
![](image005CEP.gif)
La lectura de
las curvas permite concluir de manera clara que el levonorgestrel actúa no
solamente mediante mecanismos preovulatorios –el primer mecanismo-, sino también
mediante uno o más mecanismos postovulatorios, (es decir cuando el óvulo ha sido
ya liberado a la trompa de Falopio). Se podría presentar entonces como
responsable de la disminución en la tasa de embarazos esperados el segundo
mecanismo. Al respecto, vale la pena repasar los hechos biológicos que se
verifican en las relaciones sexuales humanas -más específicamente, en relación a
la migración y capacitación espermática y el efecto que sobre ambas puede tener
el levonorgestrel- y el tiempo en que se puede verificar la
fecundación:
Es conocido por
la ciencia que el espermatozoide puede demorar sólo 5’ minutos en llegar al
extremo distal de la trompa (Gordon JD, 2002; FIGO, 1994). A ello se suma las
2h. que toma el espermatozoide en capacitarse para fecundar el óvulo (Gordon JD,
2002; FIGO, 1994). Además según lo señala Kesserü -en el único estudio sobre el
segundo efecto- el tapón de moco se forma después de 9 horas de la toma de
levonorgestrel (Kesserü, 1974). Debemos considerar además el tiempo promedio
–once (11) horas- que en el mejor de los casos pasa desde la llamada relación
sexual “sin protección” hasta la primera toma de levonorgestrel (Gold MA, 2004).
Todo esto sumado hace que el segundo mecanismo en situaciones reales, sea
limitado y por tanto insuficiente para que pueda ser postulado como el único
responsable de todo el efecto postovulatorio del
levonorgestrel.
El siguiente grafico ayuda a comprender
esto
![](image007CEP.gif)
(Croxatto HB, 2001)
En conclusión,
cabe pensar y debe postularse la hipótesis científica de otro u otros efectos
postovulatorios para el levonorgestrel.
El segundo gran
estudio de la OMS (Von Hertz, 2002) involucró 4136 mujeres de 15 clínicas de
planificación familiar en 10 países diferente; también tuvo un diseño doble
ciego randomizado.
Entre los
resultados de este estudio se encuentra que el levonorgestrel es efectivo aún
120 h. después de la toma de la sustancia. “even if a declining trend
in efficacy with time were verified, the regimens studied still prevent a high
proportion of pregnancies even up to 5 days after coitus”. Ello muestra
desde otra perspectiva que existe un mecanismo de acción postovulatorios que no
pueden ser explicados por el segundo mecanismo.
B. recogida por
la comunidad científica.
La conclusión a la que hemos llegado es
recogida por la comunidad científica en los artículos de revisión (“reviews”)
sobre la AOE de los últimos cinco años, que respecto a los mecanismos de acción
afirman unánimemente la misma idea expresada con diferentes palabras: no se
conoce todo sobre los mecanismos de acción del levonorgestrel. Además en ninguno
de ellos se niega la existencia del tercer mecanismo alterador del endometrio
uterino.
“However, the knowledge of the mechanism
of action of mifepristone and levonorgestrel in humans, when used for
contraceptive purposes and especially for emergency contraception, remains
incomplete.[...]. The contraceptive effects of both levonorgestrel and
mifepristone, [...] involve either blockade or delay of ovulation, due to either
prevention or delay of the LH surge, rather than to inhibition of implantation”
(Gemzell-Danielsson K, 2004);
“The mode of action of levonorgestrel
emergency contraception is to prevent or delay ovulation and/or alter the
endometrium unfavourably for the implantation of an embryo” (Sarkar,
2003);
“The issue is whether they act by
preventing fertilization or by impeding the successful development of the zygote
through and beyond implantation. Until now, published works has left this issue
largely unresolved, and this paucity of knowledge sustains heated controversies
in many settings [...] The exact mode of action of HEC remains undetermined”
(Croxatto, 2003);
The 2 most
common types of hormonal EC used in the US are the Yuzpe regimen (high-dose
ethinyl estradiol with high-dose levonorgestrel) and Plan B (high-dose
levonorgestrel alone). Although both methods sometimes stop ovulation, they may
also act by reducing the probability of implantation, due to their adverse
effect on the endometrium (a postfertilization effect). The available evidence
for a postfertilization effect is moderately strong, whether hormonal EC is used
in the preovulatory, ovulatory, or postovulatory phase of the menstrual cycle.
CONCLUSIONS: Based on the present theoretical and empirical evidence, both the
Yuzpe regimen and Plan B likely act at times by causing a postfertilization
effect, regardless of when in the menstrual cycle they are used. (Kahlenborn,
2002);
"Several studies
have shown histological or biochemical alterations in the endometrium after
treatment with this regimen, suggesting that it may impair endometrial
receptivity to implantation of a fertilized egg (5 ref.). However, other studies
(3 ref.) have found no such endometrial effects. Whether the endometrial changes
that have been observed would be sufficient to inhibit implantation remains
unclear". (Grimes, 2002);
“It can delay or
prevent ovulation, impair formation of the corpus luteum, or cause histological
or biochemical changes within the endometrium, thus preventing implantation”
(Pham, 2002);
“Estrogen and progesterone, alone or in
combination, inhibit or delay ovulation. However, in human studies the evidence
is less clear about cumulative effects on fertilization, gamete transport, the
endometrium, functioning of the corpus luteum or implantation.” (Wertheimer,
2000).
En otras palabras, podemos concluir que
no existe consenso científico para descartar el tercer mecanismo de acción del
LNG. Ningún estudio a la fecha ha demostrado que el tercer mecanismo del
levonorgestrel no exista.
IV. Sobre la
segunda condición puesta por el Ministro de Justicia.
“Si existen estudios suficientes y
actuales que demuestran que la AOE –ingerida en la dosis recomendada- no
ocasiona cambios en el endometrio que impidan la anidación o la
implantación”.
Para demostrar
que esta condición no se cumple hay que analizar a su vez dos cosas: que existen
estudios publicados en la literatura científica que sí encuentran cambios en el
endometrio; y que los estudios que han sido presentados como que “demuestran
claramente que la AOE no tiene efecto sobre el endometrio, y como consecuencia
su mecanismo de acción no está a ese nivel”, en realidad no son
demostrativos.
A. Estudios científicos sí
encuentran cambios endometriales
En la literatura científica de los
últimos 30 años se pueden hallar varios estudios en los que se reportan cambios
endometriales causados por el levonorgestrel. Ello permite afirmar que
históricamente, en medicina, al levonorgestrel se le ha reconocido siempre el
mecanismo de acción alterador del endometrio. A continuación presentamos
aquellos más representativos. Como es reconocido por todos los científicos
investigadores del argumento, los cambios en el endometrio interfieren con la
anidación o implantación de embrión humano (el llamado “óvulo
fecundado”).
El estudio
clásico de Moggia y colaboradores (Moggia A., 1974) siguió una cohorte de 314
mujeres que completaron un promedio de 4.3 ciclos de D-norgestrel (isomero) con
dosis menores a las usadas actualmente, 0.35mg en una sola toma, 255 pacientes
completaron el estudio. Se tomaron biopsias de endometrio alrededor del día 14
del ciclo en 92 pacientes que usaron este producto entre 6 y 10 veces por ciclo.
En 76 pacientes (82%, intervalo de confianza 74.2%-89.8%), se observó un
endometrio secretorio irregular y en casi todas las participantes biopsiadas se
encontró corona de linfocitos alrededor de la glándulas. De este estudio se
puede concluir que en el 82% de pacientes se encontraron cambios significativos
en el endometrio en personas que usaron este producto entre 6 y 10 veces por
ciclo.
Ugocsai y
colaboradores (Ugocsai G., 1984) encuentran alteraciones endometriales al
evaluar conejos que recibieron distintas dosis de D-norgestrel. Se encontró
además que la intensidad de los cambios dependía de la dosis, evidenciando una
relacion dosis-respuesta. La conclusión del artículo
es muy sugerente: “It can be suggested that d-norgestrel alters the surface of
the endometrium to such an extent that nidation is unable to take place;
therefore, it can be used for postcoital contraception at any time”.
Este mismo autor repite su
experimento en el año 2002 en humanos (Ugocsai G., 2002). En este estudio tres
mujeres toman dosis de levonorgestrel superiores a las recomendadas (dos a tres
veces más) y dos mujeres son tomadas como casos controles. La microscopia
electrónica mostró claramente cambios en las 3 personas que tomaron la hormona
sintética.
Landgren y
colaboradores (Landgren BM, 1989) describen cambios menores en el endometrio en
un estudio que involucró 10 personas que recibieron levonorgestrel
0.75.
Shirley y
colaboradores (Shirley B., 1995) muestran contundentemente que el efecto de
alteración del endometrio causado por el LNG se traduce en un efecto
directamente abortivo. En este estudio se encontraron embriones momificados en
ratas en las que se colocaron implantes de liberación continua de LNG después
del periodo de apareamiento. En ese sentido, Roopa y col, refieren encontrar
factores que pueden estar involucrados en la angiogenesis aberrante en el
endometrio de mujeres que usan dispositivos uterinos que libera dosis pequeñas
de levonorgestrel (Roopa 2003).
Marions en un
studio en que usa el LNG 0.75 en dos tomas (Marions L., 2002), encontró que una
de cuatro mujeres evaluadas mediante biopsia endometrial presentaba alteracion
en uno de los indicadores estudiados (COX-2). A pesar de las limitaciones que
este estudio presenta, sobre lo cual nos detendremos a continuación, esta
investigación constituye una prueba adicional del efecto del LNG sobre el
endometrio.
B. Los artículos
citados en el debate sobre el mecanismo de acción del levonorgestrel no
demuestran que la AOE no tenga efecto sobre el endometrio
El informe Távara -apreciación técnica en
la cual se basa la ministra para hacer sus afirmaciones y definir las políticas-
cita solamente cuatro artículos que evalúan el levonorgestrel para afirmar que
“demuestran claramente que la AOE no tiene efecto sobre el endometrio y como
consecuencia su mecanismo de acción no está a ese nivel”. Ahora nos detenemos a
estudiar dichos experimentos.
El estudio de
Marions y colaboradores (Marion L., 2002) estudiaron 6 mujeres que recibieron
levonorgestrel. De ellas sólo 4 pudieron ser analizadas mediante biopsia
endometrial. Esto significa que los investigadores perdieron el 33% de su
muestra original lo cual desde el punto de vista estadístico perjudica mucho las
conclusiones de un estudio. El estudio además señala que en una de las biopsias
estudiadas sí se encontró modificaciones en un marcador estudiado (COX-2). El
informe Tavara, sin embargo, no menciona nada de esto y más aún afirma que
“ninguno de estos parámetros [evaluados por Marions] mostró diferencias con lo
observado en las biopsias obtenidas en los ciclos control (sin AOE) de las
mismas mujeres”. En otras palabras, omite decir que el estudio sí encuentra
cambios en el endometrio. Además un estudio con cuatro unidades de análisis es
por demás insuficiente para descartar la posibilidad de no encontrar diferencias
donde si las hay, (lo que se conoce en estadística como “error tipo II”). Los
autores aceptan las limitaciones de su propia investigación y no descartan en
ningún momento la posibilidad de que el levonorgestrel afecte el endometrio: “In
conclusion, our data suggest that the ovulation process is the main target for
emergency contraception with mifepristone and levonorgestrel.”. El informe
Távara, sin embargo, lo cita como su primera evidencia que demuestra que el
levnorgestrel no altera el endometrio, algo que ni los mismos autores concluyen
en su estudio.
El segundo
estudio es el de Durand y colaboradores (Durand M, 2001). El número de mujeres
incluídas en el estudio es mayor al de Marions, sin embargo presenta serias
deficiencias metodologicas. Primeramente, no refiere que la asignación a los
grupos de estudio hayan sido hechos la azar, esto le resta poder demostrativo al
estudio. En segundo lugar, no se respeta la asignación original a cada grupo lo
que altera todavía más la calidad del estudio. Una tercera deficiencia del
estudio es que en el diseño original se debió analizar 33 controles, sin embargo
solo se evaluaron 24, es decir se perdieron el 27% de sus casos, lo cual tambien
representa una seria deficiencia para llegar a conclusiones válidas. Finalmente,
como en el estudio anterior, la muestra es demasiado pequeña para descartar
consistentemente el error tipo II. Nuevamente en el informe Távara se le
atribuye al estudio un valor que ni sus mismos autores le otorgan para negar la
existencia del tercer mecanismo. Durand y colaboradores
concluyen: Our results may offer a plausible explanation for the contraceptive
effects of LNG given postcoitally prior to LH surge or the mechanism involving
corpus luteum development. In addition, this study does not support an
antiimplantation contraceptive effect of LNG in EC; however, additional targets,
besides those described herein, should also be considered and further
investigated for the contraceptive effects of LNG”. Los autores en ningún
momento afirman haber demostrado que no existe el tercer mecanismo; sin embargo,
el infome Távara lo cita como la segunda evidencia que cierra la discusión sobre
tercer mecanismo del LNG, porque demostraría que este no
existe.
A la luz de las
estándares exigidos actualmente por la medicina basada en evidencias, el poder
demostrativo de estos dos estudio es insuficiente.
El informe
Távara prosigue mencionando que “existen estudios experimentales en animales que
han contribuido a aclarar el mecanismo de acción del LNG”. Antes de pasar a
examinar cada uno de ellos cabe mencionar que los modelos animales tienen
limitaciones para ser extrapolables a los humanos y según refiere la FDA solo el
20% de las drogas probadas en animales tienen mecanismos semejantes en
humanos.
Si bien el rigor
científico del estudio que Muller y colaboradores (Muller A.L., 2003) realizaron
en ratas es aceptable, su extrapolación al modelo humano es dudoso, ya que usa
una dosis varias veces mayor que la sugerida para humanos y toma como indicador
indirecto el porcentaje de fecundación. Si consideramos a las ratas como modelos
para probar esta hipótesis tendríamos que considerar también el estudio de
Shirley y colaboradores (Shirley B., 1995) en el que se encontraron embriones
momificados como evidencia de la acción post ovulatoria y abortiva de
Levonorgestrel, o el de Ugocsai y colaboradores (Ugocsai G., 1984) que encontró
cambios endometriales a la microscopia electrónica en conejos. Pero el informe
Távara no ha tenido en cuenta estos estudios.
El segundo
estudio en animales que menciona corresponde a un experimento realizado en monos
Cebus apella por Ortiz y colaboradores (Ortíz M.E., 2004). De la lectura del
artículo se puede concluir que los hallazgos del experimento han sido
interpretados con mucha libertad por los investigadores al momento de decidir el
título del artículo. El estudio eligió la tasa de embarazos como indicador
indirecto del efecto anticonceptivo y no encontró diferencias en la proporción
de embarazos cuando el levonorgestrel postcoital actuó antes o después de la
ovulación. En otras palabras, en esta especie animal el levonorgestrel
postcoital no sólo no interfiere con los eventos post-fertilización -como lo
resalta el título del artículo- sino que tampoco interfiere con los eventos
pre-ovulatorios. Entonces, la sustancia no tendría efecto alguno en este modelo
animal, tal como lo reconocen los mismos autores en la conclusión del estudio:
“el LNG administrado después del coito, no previene el embarazo de esta especie
primate, aparentemente porque el C. apella tiene un patrón de apareamiento
distinto al de los humanos”. Los resultados de este estudio tampoco son
extrapolables a humanos. Sin embargo el informe Tavara presenta este estudio
como uno de los que demustra de manera concluyente que en las mujeres el tercer
mecanismo del LNG no ocurre.
C. Deficiencias del Informe
Távara
Hay otras observaciones y críticas que
hacerle al informe Távara, dado que es el sustento científico que fundamenta la
solicitud que la Ministra de Salud hace al Ministerio de Justicia para que
modifique su dictamen sobre la inconstitucionalidad de la
AOE.
Ya hemos llamado
la atención sobre el uso poco objetivo de las publicaciones científicas para
ordenarlas a la idea que el informe propone es decir que estaría demostrado
científicamente que el Levonorgestrel no afectaría el endometrio. Ello se nota
una vez más en la página 8. Citando el estudio de Taskin y colaboradores (Taskin
O., 1994. Ver anexo 22) el informe dice “encontraron que en biopsias de
endometrios de mujeres que habían recibido altas dosis de anticonceptivos orales
no se alteraban las alfa-1 y las beta-3 integrinas, que son citoquinas
necesarias para el proceso de implantación del blastocisto en el endometrio.”
Sin embargo, no se menciona que en este estudio participaron sólo 3 mujeres, por
lo cual el valor demostrativo de este estudio es casi inexistente. Compárese,
por ejemplo, con el volumen de pacientes estudiados en los dos estudios de la
OMS que hemos citado al inicio.
Siempre en la
pag. 8 se lee: “Swahn en Europa en Europa (1996) y Raymond en los Estados Unidos
(2000) examinaron biopsias de endometrio tomadas en el periodo supuestamente de
implantación en mujeres que tomaron AOE según el régimen de Yuzpe y no
encontraron diferencias significativas en los parámetros morfológicos y
moleculares examinados, cuando fueron comparados con los ciclos control (sin
AOE) en las mismas mujeres.”
Sobre estos dos
articulos es importante hacer notar lo siguiente. El estudio de Swahn y
colaboradores (Ver anexo 20) no es contundente al negar el efecto de
modificación endometrial y dice textualmente: “The findings indicate that the
contraceptive effect of postcoital treatment with EE/LNG and danazol is mainly
due to an inhibition or delay of ovulation and insufficient corpus luteum
function. The direct effect on the endometrium is limited, if any”. Así queda claro
que se ha hecho una interpretacion arbitraria de este estudio para afirmar
categóricamente que no se producen cambios en el endometrio, cosa que ni los
mismos autores del estudio se atreven a afirmar.
La manipulación
al presentar los hallazgos del estudio de Raymond y colaboradores (Ver anexo 23)
es aún mas evidente, ya que cinco de los nueve indicadores investigados –es
decir, la mayoría- sí experimentaron alteraciones. El mismo autor señala: “We
did note five statistically significant differences in treated cycles compared
with untreated cycles: a reduction in endometrial MUC-1 expression, an increase
in endometrial ER, lower luteal phase serum oestrogen concentration, reduced
endometrial thickness, and greater proportion of glandular supranuclear
vacuoles”. El informe Tavara toma sólo
una parte de los hallazgos de estos investigadores –aquella que conviene a la
idea que quiere concluir- y omite mencionar que cinco parametros endometriales
sí cambiaron. Sorprendentemente es presentado como demostrativo de que el método
Yuzpe no produce cambios en el endometrio.
Es importante
rescatar los comentarios de Raymond y colabradores respecto a los dos estudios
citados anteriormente. Sobre el estudio de Taskin
y col. observa que “No disturbances of integrin expression were found, [...].
However, [...] the treatment was given long after the end of the fertile period,
when the regimen would not be expected to be effective, and the proteins may not
have been evaluated on the appropriate day f the luteal phase”. Es decir, por el
error de diseño del estudio no era de esperarse que el endometrio resultara
modificado. Ello hace perder validez científica al estudio de Taskin.
Respecto a la investigación
de Swahn y colaboradores dice: “In contrast, a more recent study found no
endometrial phase abnormalities in eight women treated 2 days after the LH surge
(Swahn, 1996). That study did find significantly more vacuolated cells (similar
to our results) and wider diameters of gland lumina, but the authors interpreted
these effects as clinically insignificant.” En otras palabras, Raymond
reconoce que Swahn sí encuentra cambios morfológicos en el endometrio, incluso
mayores que los suyos, aunque los autores hagan después una interpretación
personal del hallazgo objetivo de su investigación.
Nótese que los
estudios que acabamos de citar no se refieren al fármaco en cuestión -el
levonorgestrel- sino al método Yuzpe. Sin embargo, el informe Távara se vale de
esta información -que como hemos visto es presentada de manera poco objetiva-
para introducir la idea de que la AOE –dentro de la cual se incluye aquella con
levonorgestrel- no produce cambios en el endometrio.
Hay que
mencionar que existen estudios que demuestran categóricamente el efecto del
régimen Yuzpe sobre el endometrio. Quizá el más representativo es el de Trussell
y Raymond (Trussell J., 1999). En ese estudio los autores presentan evidencia
estadística sobre el mecanismo de acción del método de Yuzpe, y concluyen que el
mecanismo de acción de los estroprogestínicos no puede ser explicado solamente
por la inhibición de la ovulación. Pero esa información también es omitida por
este informe técnico. Como hemos visto, Raymond encuentra cambios en varios
parametros endometriales luego de la suministración del protocolo de Yuzpe, y no
es el único en la literatura científica. Se ha reportado que el protocolo de
Yuzpe reduce el número de receptores para los estrógenos y para la progesterona
si se suministran 48 horas después del pico de LH (Kubba A., 1986). Otros
estudios han encontrado que causa también un desarrollo asincrónico del
endometrio, generando un ambiente que los investigadores consideran inadecuado
para la implantación del embrión ( Yuzpe A., 1974; Ling W.Y., 1983). A la misma
conclusión se llega cuando se suministra el protocolo de Yuzpe en fase
preovulatoria (Ling W.Y., 1983).
V. Otras Opiniones a
Considerar
La FDA a la fecha tampoco acepta que el
efecto modificador sobre el endometrio esté descartado. De la misma posición son
los fabricantes del fármaco (la Gedeon Ritcher, diciembre 2003) y la
OMS.
La opinión de la
FDA, debe ser considerada necesariamente en este debate. Los estudios recogidos
por la FDA en diciembre del 2003 no dan cuenta de investigaciones que determinen
que el tercer efecto haya sido descartado. Por el contrario la última
comunicación oficial de la FDA hecha el 7 de mayo de 2004 (Ver anexo 24)
reconoce todavía la existencia del tercer mecanismo. El inserto aprobado por la
FDA lo establece claramente (Ver Anexo 25).
Fue la Directora
de la División de Investigación de los Laboratorios Barr, que comercializa la
droga en los Estados Unidos, quien presentó a la FDA, en el contexto del debate
acerca de la venta sin receta del LNG 0.75 en Estados Unidos, un informe
científico con una propuesta de inserto que no oculta la posibilidad de este
tercer mecanismo (Ver Anexo 26).
Los que
comercializan esta droga en países en donde el aborto es legal o se considera
aborto la interrupción del embarazo sólo después del momento de la implantación,
tampoco tienen necesidad de ocultar esta información y la consideran en los
insertos. (Ver Anexo 27)
En el Perú los
fabricantes no han solicitado un cambio oficial del inserto. La información
disponible en ese sentido es una comunicación de la Defensoría de Pueblo que
adjunta una carta de Teodora Perger, funcionaria de Gedeon Richter en la que da
su opinión acerca de los modos de acción del levonorgestrel cuestionando el
tercer mecanismo (Ver Anexo 28). Sin embargo la misma funcionaria formó parte de
un comité científico que en el mismo año 2003 pubica una guía de anticoncepción
de emergencia en la que se reconoce abiertamente la existencia del mecanismo
antiimplantatorio (Ver anexo 29).
Finalmente cabe
señalar que la OMS nunca ha negado la existencia del tercer mecanismo y lo
reconoce abiertamente en la información disponible en su pagina web (WHO
Essential Medicines Library) (Ver anexo 30).
Creemos que
existe evidencia científica que sostiene la hipótesis que el Levonorgestrel 0.75
mg x 2 tiene un tercer mecanismo que altera el endometrio y evita la
implantación del óvulo fecundado y que los estudios recientes tanto en humanos
como en animales son escasos e insuficientes para demostrar lo contrario. Asi lo
expresan contundentemente las últimas revisiones publicadas por expertos en el
tema, lo mismo es sostenido abiertamente por la FDA, por la Gedeon Ritcher (los
fabricantes de esta droga) y por la OMS.
VI.
Conclusión:
El estado actual de la medicina ha
demostrado que los efectos de la AOE hormonal no pueden ser únicamente
anticonceptivos. Esto ha sido evidenciado estadísticamente en el caso del
protocolo de Yuzpe; y se desprende de los resultados de estudios multicéntricos
de la OMS para el caso del levonorgestrel. Por otra parte, no existe ningún
estudio ni reciente ni antiguo que afirme haber demostrado científicamente que
la AOE no ocasiona cambios en el endometrio y que por lo tanto no impide la
anidación o la implantación del concebido. Otros estudios sí reportan
modificaciones en el endometrio por efecto del levonorgestrel solo o combinado
con estroprogestínicos, usado como AOE. Por ello, en la actualidad, en el ámbito
científico, el efecto antianidatorio o antiimplantatorio –especialmente para el
levonorgestrel 0.75- no ha dejado de ser reconocido públicamente. Instituciones
como la Organización Mundial de la Salud, la Food and Drugs Administration de
los Estados Unidos, y la Gedeon Ritcher, laboratorio fabricantes y
comercializador de levonorgestrel en diferentes países, son ejemplos claros de
la vigencia de dicha información científica; ello no quita que algunos
investigadores duden de la existencia de dicho efecto antiimplantatorio.
Finalmente, existe consenso en la comunidad científica para afirmar que el
mecanismo de acción del levonorgestrel aún no está totalmente esclarecido, en
especial en lo relacionado a sus mecanismos postovulatorios. Por lo tanto,
concluimos que desde el punto de vista científico, no se cumplen ninguna de las
dos condiciones puestas por el Ministerio de Justicia para declarar
constitucional la Anticoncepción Oral de Emergencia.
VII. Bibliografia
Croxatto HB, Devoto L, Durand M, Ezcurra
E, Larrea F, Nagle C, Ortiz ME, Vantman D, Vega M, von Hertzen H. Mechanism of
action of hormonal preparations used for emergency contraception: a review of
the literature. Contraception. 2001 Mar;63(3):111-21.
Review.
Croxatto HB,
Ortiz ME, Muller AL., Steroids. Mechanisms of action of emergency contraception.
2003 Nov;68(10-13):1095-8.
Durand M, del
Carmen Cravioto M, Raymond EG, Duran-Sanchez O, De la Luz Cruz-Hinojosa M,
Castell-Rodriguez A, Schiavon R, Larrea F. On the mechanisms of action of
short-term levonorgestrel administration in emergency contraception.
Contraception. 2001 Oct;64(4):227-34.
FIGO Federacion Internacional de
Ginecologia y Obstetricia, Manual de Reproducción Humana, The Parthenon
Publishing Group, New , New Cork, USA. 1994
Gemzell-Danielsson K,
Marions L., Mechanisms of action of mifepristone and levonorgestrel when used
for emergency contraception. Hum Reprod Update.2004 Jul-Aug;10(4):341-8.
(Abstract).
Gold MA, Wolford
JE, Smith KA, Parker AM. The effects of advance provision of emergency
contraception on adolescent women's sexual and contraceptive behaviors.
J
Pediatr Adolesc Gynecol. 2004
Apr;17(2):87-96.
Gordon JD,
Speroff L. Handbook for Clinical Gynecologic Endocrinology and Infertility,
LIPPINCOTT WILLIAMS & WILKINS, Philadelphia, USA. 2002
Grimes D.A.,
Raymond E., Emergency Contraception. Ann Intern Med 2002 ; 137
:180-9
Kahlenborn C,
Stanford JB, Larimore WL. Postfertilization effect of hormonal emergency
contraception. Ann Pharmacother. 2002 Mar;36(3):465-70.
Kesseru E,
Garmendia F, Westphal N, Parada J. The hormonal and peripheral effects of
d-norgestrel in postcoital contraception. Contraception. 1974
Oct;10(4):411-24.
Kubba A., White
J.O., Guillebaud J. et al., The Biochemistry of Human Endometrium after Two
Regimens of Postcoital Contraception, a D (-) Norgestrel/Ethinylestradiol
Combination or Danazol, Fertil Steril 1986; 45: 5212-516.
Landgren BM, Johanisson E, Aedo AR, Kumar
A, Shi Yong-en. The effect of Levonorgestrel administered in large doses at
different stages of the cycle on ovarian function and endometrial morphology.
Contraception, 39 (3), 1989. 275- 289.
Ling WY, Wrixon
W. Zayid I, et al., Mode of Action of dl-Norgestrel and Ehinylestradiol
Combination in Postcoital Contraception. II. Effect of Postovulatory
Administration on Ovarian Function and Endometrium, Fertil Steril 1983; 39.
292-297.
Ling WY, Wrixon
W, Acorn T, et al., Mode of Action of dl-Norgestrel and Ethinylestradiol
Combination in Postcoital Contraception. III. Effect of Preovulatory
Administration Following the Luteining Hormone Surge on Ovarian Steroidogenesis,
Fertil Steril 1983; 40-631-636.]
Marions L,
Hultenby K, Lindell I, Sun X, Stabi B, Gemzell Danielsson K. Emergency
contraception with mifepristone and levonorgestrel: mechanism of action.
Obstet Gynecol. 2002
Jul;100(1):65-71.
Moggia A,
Beauquis A, Ferrari F, Torrado ML, Alonso JL, Koremblit E, Mischler T. The use
of progestogens as postcoital oral contraceptives. Reprod Med. 1974
Aug;13(2):58-61
Muller AL,
Llados CM, Croxatto HB. Postcoital treatment with
levonorgestrel does not disrupt postfertilization events in the rat.
Contraception. 2003 May;67(5):415-9.
Ortiz ME, Ortiz
RE, Fuentes MA, Parraguez VH, Croxatto HB. Post-coital administration
of levonorgestrel does not interfere with post-fertilization events in the
new-world monkey Cebus apella. Hum Reprod. 2004
Jun;19(6):1352-6.
Ortiz ME, Muller
AL., Steroids. Mechanisms of action of
emergency contraception. 2003 Nov;68(10-13):1095-8.
Pham A.
Emergency contraception (post-coital Contraception), J Okla State Med Assoc.
2002 Jun;95(6):371-4. (Abstract).
Raymond EG,
Lovely LP, Chen-Mok M, Seppala M, Kurman RJ, Lessey BA. Effect of the Yuzpe
regimen of emergency contraception on markers of endometrial receptivity. Hum
Reprod. 2000 Nov;15(11):2351-5.
Roopa BA, Loganath A, Singh K. Hum
Reprod. The effect of a levonorgestrel-releasing intrauterine system on
angiogenic growth factors in the endometrium. 2003
Sep;18(9):1809-19.
Sarkar NN.,
Levonorgestrel as an emergency contraceptive drug. Int J Clin Pract. 2003
Nov;57(9):824-8.
Shirley B,
Bundren JC, McKinney S. Levonorgestrel as a postcoital contraceptive.
Contraception. 1995 Nov;52(5):277-81.
Swahn ML,
Westlund P, Johannisson E, Bygdeman M. Effect of post-coital contraceptive
methods on the endometrium and the menstrual cycle. Acta Obstet Gynecol Scand.
1996
Sep;75(8):738-44.
Taskin O, Brown
RW, Young DC, Poindexter AN, Wiehle RD. High doses of oral contraceptives do not
alter endometrial alpha 1 and alpha v beta 3 integrins in the late implantation
window. Fertil Steril. 1994 May;61(5):850-5.
Trussell J.,
Raymond EG., Statistical evidence about the mechanism of action of the Yuzpe
regimen of emergency contraception, Obstet Gynecol. 1999 May;93(5 Pt
2):872-6
Ugocsai G, Resch
B, Traub A, Sas M., Biological, microscopic and scanning electron microscopic
investigations of the effects of postinor /d-norgestrel/ in rabbits.
Contraception. 1984 Aug;30(2):153-9.
Ugocsai G.,
Pozsa M, Ugocsai P. Scanning electron microscopic (SEM) changes of the
endometrium in women takimg high doses of levonorgestrel as emergency postcoital
contraception Contraception 2002 Dec; 66(6): 433-7.
von Hertzen H,
Piaggio G, Ding J, et al. Low dose mifepristone and two regimens of
levonorgestrel for emergency contraception: a WHO multicentre randomized trial.
Lancet. 2002; 360:1803-1810.
Wertheimer RE. Emergency postcoital
contraception.Am Fam Physician. 2000 Nov 15;62(10):2287-92.
Review.
WHO Task Force
on Postovulatory Methods of Fertility Regulation. Randomised controlled trial of
levonorgestrel versus the Yuzpe regimen of combined oral contraceptives for
emergency contraception. Lancet 1998;352:428-433.
Yuzpe AA, Turlow
HJ, Ramzy I et al., Postcoital Contraception: a Pilot Study, J Reprod Med 1974;
13: 53-61;